www.6766.com科学家发现人类肠道微生物所产基因毒素对DNA的破坏机制

近年,United States圣城希伯来大学和明尼苏达大学的切磋职员针对肠道细菌毒素破坏双链dNA的机制,在Science杂志上刊载了题为“The
human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates
DNA”的稿子。他们利用化学合成、小鼠实验和依据非靶向质谱测定的组学解析等本领手腕,讨论了中间变形球菌素(colibactin)对人类活细胞中DNA的磨损机制,为colibactin的化学属性和致肿瘤活性提供了直接证据,为人直肠白线疝(CRC)的医治检查评定提供了秘密的新颖标识物。www.6766.com 1与CRC相关肠道模仿葡萄异养菌爆发的DNA烷基化基因毒素
切磋注解,人肠道微型生物群的后生可畏对成员与CRC的提高有关,这么些肠道微型生物可因此发出基因毒素等七种体制致肿瘤。Colibactin是由含有pks基因组岛的原生生物合成的富有基因毒性的次级代谢成品,那一个原生生物包含一些肠道共生的八叠球菌(Escherichia
coli)。用pks+E.coli弹指时感染哺乳动物细胞会产生细胞周期停滞和DNA双链断裂等。别的,在三个结肠炎相关的CRC小鼠模型中发觉爆发colibactin的E.coli会加速癌症进展,何况这一场地在患有亲族性腺瘤性息肉病和CRC的患儿中也豁达设有。固然与骨良性肉瘤有很强的关联性,但由于活性基因毒性代谢物难以分开,节制了人人对这种关联机制的了然。
在过去十年中,商量人口通过多种抵补方法斟酌了关于colibactin化学构造的直接音信。对pks+E.coli突变菌株代谢物的握别和布局脾性展现,colibactin可能包括二十烷环,它是DNA烷化类风险试剂中的活性基团,由此研究人士假若colibactin通过环丙烷基团对DNA举行共价修饰。
为了拿到有关活性基因毒素的赛璐珞布局及其作用情势的新闻,钻探人口对感染了pks+E.coli的人类细胞中的colibactin-DNA加合物举办业评比议,并在布局上进行特色。利用基于非靶向液质联用本领拓宽DNA加合物组学解析,通过相比短暂感染pks+或pks-E.coli的哺乳动物细胞系中的DNA加合物,开掘了2种腺嘌呤加合物,那些加合物只存在于接触了pks+E.coli的细胞中。通过同位素标记的colibactin前体纯净物饲喂试验,证实了那几个加合物与pks相关。当人类细胞接触了临床抽离的可产生colibactin的E.coli,或用pks+E.coli管理小鼠的结肠上皮细胞后,都会检查评定到上述加合物。通过组织特点开掘,加合物为2种非对映异构体的混合物,且均含有连接了N3-代替腺嘌呤环的5-羟基-2-吡咯烷酮布局。经过剖判,这几个DNA加合物是通过邻乙基基团开环加成发生的。由于加合物太小而一点战术也施展不出获得,商量职员因此CometChip深入分析,在听得多了自然能详细说出来pks+E.coli的细胞中,检查评定到了colibactin-DNA链间交联复合物,经过组织特征证实了它们是由相当大的、不平稳的交联复合物分解而来。www.6766.com 2Colibactin
DNA烷基化和DNA加合物产生的模型
其他,pks+E.coli在哺乳动物细胞和小鼠中爆发DNA加合物的力量提升了colibactin对肿瘤发展的推动成效;庞大的链间交联加合物具备细胞毒性,倘若不能典型修复则会引致突变。因而,Colibactin介导的DNA损伤和经过孳生的基因组不平稳恐怕是结肠半月线疝发生的地下原因。该切磋直接表明了肠道细菌基因毒素colibactin在体内对双链DNA的烷基化进程,为colibactin以致CRC的研究提供了议论根基。(编写翻译自Science,Published:
15February2019)

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